CHOLESTAZA CIĘŻĄRNYCH

Choroby wątroby w ciąży

Catherine Nelson-Piercy, MA, MRCP, Consultant, Guy's and St. Thomas' Hospitals Trusts, Lambeth Palaceoad, London SE1 7EH Wielka Brytania. Tłumaczyła Lidia Michalak

Choroby wątroby w ciąży występują dość rzadko, stanowią powikłanie około 1/1000 ciąż. Mogą być one niebezpieczne zarówno dla matki, jak i dla płodu. W niniejszym artykule omówiono choroby wątroby specyficzne dla ciąży: wewnątrzwątrobową cholestazę ciężarnych, ostre ciążowe stłuszczenie wątroby i zespół HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Plate-lets; ). Wirusowe zapalenie wątroby może poprzedzać ciążę lub współistnieć z ciążą, a pewne jego postacie niosą szczególne ryzyko dla matki i noworodka. Rozważania na temat wszyst­kich przewlekłych chorób wątroby w ciąży przekracza jednak ramy tego artykułu.

Okres ciąży wiąże się z wyraźną zmianą w czynności wątroby. Pomimo, że w okresie ciąży dochodzi do zmian w czynności układu sercowo - naczyniowego, przepływ krwi przez wątrobę nie ulega zmianie. Natomiast w okresie ciąży ulega aktywacji metabolizm wątrobowy. Ciąża wpływa na syntezę białek w podobny sposób jak podanie egzogennych estrogenów. Całkowite stężenie białek w surowicy obniża się, głównie z powodu zmniejszenia się o 20-40% stężenia albumin. W pewnym stopniu obniżenie to jest wynikiem rozcieńczenia surowicy w efekcie wzrostu całkowitej objętości krwi. Stężenie fibrynogenu jest znacznie podwyższone, obserwuje się także podwyższone stężenia ceruloplazminy, transferyny i wielu specyficznych białek wiążących, takich jak globulina wiążąca tyroksynę (TBG) i globulina wiążąca kortykosterydy. W czasie prawidłowej ciąży nie ma wyraźnych zmian stężenia bilirubiny, ale stężenie fosfatazy alkalicznej zwiększa się 2-4-krotnie. W dużym stopniu jest to spowodowane jego syntezą łożyskową. Chociaż powszechnie uważa się, że stężenia innych enzymów wątrobowych pozostają niezmienione, ostatnie obserwacje wskazują na obniżenie górnej granicy zakresu prawidłowych wartości dla aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej w okresie ciąży1 (tab. 1). Stężenia innych enzymów wątrobowych nie zmieniają się w istotnym stopniu. Oprócz wyżej opisanych zmian biochemicznych, należy pamiętać, że pewne objawy typowe dla przewlekłych chorób wątroby, takie jak pajączki naczyniowe czy rumień dłoni, pojawiają się w prawidłowej ciąży i zanikają po porodzie.

WEWNĄTRZWĄTROBOWA CHOLESTAZA CIĘŻARNYCH

Wewnątrzwątrobową cholestaza ciężarnych (ICP; Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy) to niezbyt często spotykana choroba występująca wyłącznie w okresie ciąży. Częstość jej występowania nie jest jeszcze dokładnie określona, ale na niektórych obszarach, szczególnie w Skandynawii, Chile, Boliwii i Chinach schorzenie to występuje częściej2. Największą zapadalność notuje się w Chile -według ostatnich badań 6, 5%.

Tabela 1 Wartości referencyjne enzymów wątrobowych w populacji kobiet ciężarnych i niecieżarnych1

Enzymy wątrobowe
Nieciężarne
Pierwszy trymestr ciąży
Drugi trymestr ciąży
Trzeci trymestr ciąży

Aminotransferaza asparaginianowa (j. m. /l)

7-40

10-27
10-28

11-29

Aminotransferaza alaninowa (j. m. /l)
0-40

6-30

6-29

6-28

Bilirubina (umol/l)
0-17
4-15
3-12
3-14

Gammaglutamylotranspeptydaza (j. m. /l)
11-50
5-37
5-43
3-41

Fosfataza alkaliczna (j. m./l)
30-130
32-100
43-135
133-418

Tabela 2. Diagnostyka różnicowa świądu skóry i żółtaczki w ciąży

Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych

Kamica pęcherzyka żółciowego

Wirusowe zapalenie wątroby

Pierwotna marskość żółciowa

Stwardniające zapalenie dróg żółciowych

Przewlekłe aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby

Uszkodzenie wątroby wywołane lekami / toksynami (najczęściej metyldopa)

Charakterystyczne objawy kliniczne to: świąd skóry pojawiający się w drugiej połowie ciąży, zwykle w trzecim trymestrze, nieprawidłowe wyniki podstawowych badań wątrobowych i podwyższone stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Może wystąpić żółtaczka o niewielkim nasileniu. Objawy podmiotowe i przedmiotowe oraz zaburzenia biochemiczne zwykle dość szybko ustępują po porodzie. Rokowanie dla matki jest z reguły dobre, ale może ujawnić się niekorzystny wpływ choroby na płód.

OBJAWY KLINICZNE

Świąd skóry jest zwykle bardzo nasilony, dotyczy kończyn oraz tułowia i może być przyczyną przeczosów skóry. Jawna żółtaczka często nie występuje, a diagnozę stawia się na podstawie nieprawidłowych wyników badań wątrobowych. Typowy obraz to: średnie (mniej niż trzykrotne) podwyższenie aktywności aminotransferaz, podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej (powyżej norm ustalonych dla okresu ciąży) i gammaglutamylotranspeptydazy oraz - rzadziej -bilirubiny. Całkowite stężenie kwasów żółciowych w surowicy jest podwyższone, dotyczy to głównie pierwotnych kwasów żółciowych (kwas cholowy i chenodeoksycholowy), których stężenie może zwiększyć się 10-100-krotnie. Najbardziej czułym, spośród podstawowych badań wątrobowych, jest ocena aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT)5, ale w niektórych przypadkach jedynym odchyleniem od normy w zakresie parametrów biochemicznych może być podwyższenie stężenia kwasów żółciowych. Może również wystąpić ciemne zabarwienie moczu, brak łaknienia oraz złe wchłanianie tłuszczów z biegunką tłuszczową i niedoborem witaminy K. Uważa się, że wydłużenie czasu protrombinowego z powodu niedoboru witaminy K może być odpowiedzialne za zwiększenie ryzyka krwotoku poporodowego u kobiet z cholestaza ciężarnych, a także za niektóre przypadki krwotoku wewnątrzczaszkowego u płodów2. Bezsenność z powodu świądu skóry dodatkowo pogarsza złe samopoczucie ciężarnych. Inne przyczyny cholestazy, np. kamicę pęcherzyka żółciowego, należy wykluczyć badaniem ultrasonograficznym. Jeżeli istnieją jakiekolwiek kliniczne objawy wirusowego zapalenia wątroby, np. gorączka, to należy również wykluczyć zapalenie wirusowe. Diagnostyka różnicowa świądu skóry i żółtaczki w ciąży jest przedstawiona w tabeli 2. Wyzdrowienie następuje zwykle niedługo po porodzie, ale są pojedyncze doniesienia o pogorszeniu w okresie połogu6.

Mechanizmy patogenetyczne cholestazy są jeszcze bardzo słabo poznane, możliwe, że istnieją predyspozycje genetyczne do wystąpienia cholestazy estrogenozależnej. Nawet u 40-50% pacjentek można stwierdzić obciążony wywiad rodzinny, a badania rodzin wskazują na dziedziczenie autosomalne dominujące. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać podobny zespół i dlatego kobietom, które przeszły cholestazę ciężarnych, należy doradzać, aby unikały, zawierających estrogeny, doustnych środków antykoncepcyjnych. Podwyższony poziom estrogenów wiąże się ze znacznym pogorszeniem zdolności przyłączania grup siarkowych8, a ponieważ dołączanie grup siarkowych do kwasów żółciowych odgrywa ważną rolę w osłabianiu ich właściwości cholestatycznych, może to być istotne w patogenezie cholestazy ciężarnych. Sugeruje się również zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej hepatocytów, prawdopodobnie w związku z zaburzeniami metylacji fosfolipidów błonowych i zmianą stosunku cholesterolu do fosfolipidów.

WPŁYW CHOLESTAZY NA PŁÓD

Chociaż częściej występują krwotoki poporodowe a także, ryzyko zgonu matki może być nieco podwyższone rokowanie dla ciężarnej jest zwykle dobre. Najprawdopodobniej po porodzie wyzdrowieje ona całkowicie. W przeciwieństwie do tego, cholestaza niesie ze sobą ryzyko dla płodu, łącznie ze stanem zagrożenia jego życia, wyższą częstością występowania smółki w płynie owodniowym, porodu przedwczesnego i wewnątrzmacicznych zgonów płodu3, 9, 10. Trudno jest precyzyjnie określić stopień zagrożenia płodu, szczególnie, że obecnie zalecane postępowanie polega na wcześniejszym rozwiązaniu, przed okresem maksymalnego ryzyka dla płodu. Dzięki temu, wskaźniki śmiertelności okołoporodowej obniżyły się z 11% w dawniejszych badaniach do 2-4% w badaniach przeprowadzanych ostatnio3, 9. Szacowane ryzyko wystąpienia samoistnego porodu przedwczesnego waha się od 12 do 44%, a ryzyko zagrożenia płodu i stwierdzenia obecności smółki w płynie owodniowym wynosi około 30%. Mechanizm niekorzystnego wpływu cholestazy na płód nie jest znany. Ryzyko urodzenia martwego płodu zwiększa się w miarę zbliżania do terminu rozwiązania10, ale nie koreluje z nasileniem objawów u matki. Być może istnieje związek między ryzykiem dla płodu a stężeniem kwasów żółciowych w surowicy matki11, ponadto wysokie stężenia kwasów żółciowych wykryto w płynie owodniowym i krążeniu płodowym.

Sepulveda i wsp. wykazali na wyizolowanych żyłach kosmówkowych łożyska ludzkiego, zależne od dawki, wazokonstrykcyjne działanie kwasów żółciowych, zwłaszcza kwasu cholowego. Autorzy ci sugerują, że nagłe zmniejszenie się przepływu utlenowanej krwi w płycie kosmkowej łożyska, prowadzące do zamartwicy płodu, może tłumaczyć stan zagrożenia płodu i jego zgon12.

Niezależnie od tego jaki jest mechanizm niekorzystnego wpływu cholestazy na płód, podstawową trudnością jest prawidłowa ocena zagrożenia płodu. Wpływu wysokiego stężenia kwasów żółciowych na krążenie pępowinowe, nawet w ciężkiej cholestazie, nie udało się potwierdzić w badaniu przeprowadzonym w Finlandii13, ani w innym, niedawno przeprowadzonym badaniu w Chile, które nie wykazało istotnych zmian w dopplerowskim badaniu przepływów krwi w tętnicach macicy, pępowiny oraz mózgu płodu14.

Niektórzy zalecają wykonanie amniopunkcji w celu wykrycia smółki jako najlepszy sposób przewidywania zagrożenia płodu9.

POSTĘPOWANIE

Natychmiast po rozpoznaniu cholestazy, należy wyjaśnić matce ewentualne ryzyko dla płodu i konieczność dokładnego nadzoru. Należy regularnie przeprowadzać badania czynności wątroby, łącznie z czasem protrombinowym, i często monitorować dobrostan płodu. Podanie matce witaminy K może zmniejszyć ryzyko krwawienia zarówno u matki, jak i u płodu; bezwzględnie należy ją podać każdej kobiecie, u której stwierdzono wydłużony czas protrombinowy lub otrzymującej cholestyraminę15. Jednak jak dotąd nie zebrano dowodów na to, że aktywne leczenie, z intensywnym nadzorem płodu i wczesnym rozwiązaniem przed 37-38 tygodniem, lub po osiągnięciu cech dojrzałości płuc płodu, może zmniejszyć śmiertelność okołoporodową3, 9, 10.

Leczenie jest ukierunkowane na złagodzenie objawów u matki. Cholestyramina, czynnik chelatujący kwasy żółciowe, może u niektórych kobiet złagodzić świąd skóry, ale jest niezbyt dobrze tolerowana i może zwiększyć ryzyko niedoboru witaminy K15. Chociaż próby z dożylnym podawaniem S-adenozylometioniny sugerują że może ona zmniejszać świąd skóry, jak i poprawić wydolność wątroby, prawdopodobnie poprzez przywrócenie prawidłowej przepuszczalności błony komórkowej hepatocytów16, to w badaniach metodą podwójnie ślepej próby z placebo nie udało się wykazać przewagi nad placebo w subiektywnej i obiektywnej ocenie stopnia ciężkości choroby17. Węgiel aktywowany obniża całkowite stężenie kwasów żółciowych, ale nie ma wpływu na świąd skóry18. Udowodniono na małej grupie pacjentek, że epomediol zmniejsza świąd skóry19, a w badaniu przeprowadzonym w Finlandii, supresja deksametazonem płodowo-łożyskowej produkcji estrogenów zmniejszała u 10 badanych kobiet świąd skóry, a także obniżała stężenie kwasów żółciowych i aminotransferaz20.

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest endogennym kwasem żółciowym, jego podanie powoduje zwiększenie hydrofilności bieguna kwasu żółciowego i w związku z tym wywiera on ochronny wpływ na błonę hepatocytu. Jest to również środek pobudzający wydzielanie żółci i zmniejszający stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Wstępne jeszcze badania dały zachęcające wyniki w postaci znacznego zmniejszenia świądu skóry oraz poprawy stężeń kwasów żółciowych i enzymów wątrobowych21, 23. UDCA nie jest dopuszczony do stosowania w czasie ciąży, ale - jak dotąd - nie było żadnych doniesień na temat jego działań niepożądanych na płód. Ponieważ obecnie mamy ograniczone doświadczenie w stosowaniu UDCA, konieczne jest zachowanie ostrożności, wydaje się jednak, że UDCA jest zarówno bezpiecznym, jak i skutecznym środkiem w leczeniu cholestazy; chociaż jego stosowanie jest jeszcze uzależnione od wyników randomizowanych badań kontrolnych.

OSTRE STŁUSZCZENIE WĄTROBY W CIĄŻY

Ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych (AFLP; Acute Fatty Liver of Pregnancy) jest chorobą wyjątkowo rzadką (występuje z częstością od 1/ 9000 do 1/13000 ciąż), jednak jeżeli jest późno rozpoznana, jest to choroba stanowiąca zagrożenie życia zarówno matki, jak i dla płodu. W ostatnim opracowaniu brytyjskim „Confidential Enquiry into Maternal Deaths" (1988-1990)24 odnotowano pięć zgonów z powodu stłuszczenia wątroby ciężarnych, a w okresie poprzednich trzech lat (1985-1987) sześć zgonów. Choroba ta, przez niektórych uważana za odmianę stanu przedrzucawkowego25, częściej występuje u pierwiastek. Istnieje związek z otyłością, męską płcią płodów (stosunek 3: 1) i ciążą mnogą. Typowa pacjentka to kobieta w trzecim trymestrze ciąży manifestująca objawy gestozy. Wysoka śmiertelność matek i płodów może być mniejsza niż początkowo uważano (85%), ponieważ obecnie są rozpoznawane i odpowiednio leczone przypadki o łagodniejszym przebiegu. Nowsze badania określają śmiertelność u matek na około 20-30%, a śmiertelność okołoporodową na 20-50%.

OBJAWY KLINICZNE

Objawy zwykle występują po 30. tygodniu ciąży, często na krótko przed terminem porodu, są to stopniowo pojawiające się nudności, brak łaknienia, złe samopoczucie. Nadciśnienie i białkomocz zwykle są niewielkie. Silne wymioty i bóle brzucha powinny naprowadzić lekarza na rozpoznanie. Żółtaczka zwykle pojawia się w ciągu dwóch tygodni od pierwszych objawów, może wystąpić wodobrzusze. Czynność wątroby jest nieprawidłowa, obserwuje się różnego stopnia (od 3- do 10-krotnego) zwiększenie się stężenia aminotransferaz i podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej. Może dojść do piorunującej niewydolności wątroby z encefalopatią wątrobową i rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC) oraz do niewydolności nerek. Obserwowano również objawy typowe dla moczówki prostej26. Dwa charakterystyczne objawy ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych, które mogą być pomocne w diagnostyce różnicowej z zespołem HELLP (tab. 3) to głęboka hipoglikemia i wyraźna hiperurykemia (nieproporcjonalna do innych objawów stanu przedrzucawkowego). Jeżeli nie występuje zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, to znacznie rzadziej niż w zespole HELLP obserwowana jest trombocytopenia.

Biopsja wątroby, ze specjalnym barwieniem na tłuszcze lub badanie w mikroskopie elektronowym umożliwia pewną diagnozę. Charakterystyczne zmiany histopatologiczne to drobnokropelkowe nacieczenia tłuszczowe hepatocytów (stłuszczenie) w centralnej części zrazika, z zaoszczędzeniem strefy wokół naczynia wrotnego, z towarzyszącą lub też nieobecną niewielką reakcją zapalną, lub martwicą hepatocytów. Chociaż biopsja wątroby jest bardzo użyteczna w różnicowaniu ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych z innymi postaciami piorunującej niewydolności wątroby, które nie wymagają natychmiastowego ukończenia ciąży, to jednak nie zawsze jest konieczna. Proponuje się inne, mniej inwazyjne metody diagnostyczne, takie jak: rezonans magnetyczny, tomografię komputerową (CT) czy ultrasonografie. W CT może być widoczne osłabienie sygnału, sugerujące nacieczenia tłuszczowe, ale również często spotykany jest prawidłowy obraz wątroby 27.

POSTĘPOWANIE

Optymalne postępowanie po rozpoznaniu ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych polega na szybkim ukończeniu ciąży. Takie postępowanie poprawia rokowanie dla matki i dziecka. Pacjentki w ciężkim stanie wymagają opieki wielospecjalistycznego zespołu lekarskiego na oddziale intensywnej terapii. Hipoglikemia i zaburzenia układu krzepnięcia muszą być intensywnie leczone przed porodem. Aby wyrównać hipoglikemię, konieczne może być podanie dużych objętości 50% roztworu glukozy. W razie wskazań podaje się świeżo mrożone osocze i albuminy. W niektórych przypadkach stosuje się plazmaferezę. Niewydolność

wielonarządowa może wymagać kontrolowanego oddechu i dializ. Pacjentki z piorunującą niewydolnością wątroby i encefalopatią powinny być przetransportowane do specjalistycznego oddziału zajmującego się chorobami wątroby. U pacjentek z piorunującą postacią niewydolności wątroby, u których nie występują objawy nieodwracalnej niewydolności wątroby, pomimo zakończenia ciąży i intensywnego leczenia wspomagającego należy rozważyć ortotopowy przeszczep wątroby 28. Po porodzie zwykle następuje nagły zwrot w objawach klinicznych i wynikach badań laboratoryjnych. Jeżeli kobieta przeżyje początkowy okres choroby, zwykle następuje całkowite wyzdrowienie, bez przewlekłego uszkodzenia wątroby. Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych wydaje się, że nawroty zdarzają się rzadko, ale są trzy doniesienia o przypadkach nawrotu choroby29, 30, więc w kolejnych ciążach należy dokładnie kontrolować czynność wątroby.

ZESPÓŁ HELLP

Zespół HELLP (hemoliza, podwyższone stężenie enzymów wątrobowych i mała liczba płytek) jest jednym z kilku możliwych stanów zagrożenia życia, jakie mogą rozwinąć się w ostrym stanie przedrzucawkowym. Częstość występowania zespołu HELLP w ciążach powikłanych ciężką gestozą szacuje się na 4-20%31, 32, jednak dużo więcej kobiet ze stanem przedrzucawkowym, prawdopodobnie 20-50%, ma łagodne odchylenia od normy w zakresie enzymów wątrobowych, bez pełnego obrazu zespołu HELLP. Pełnoobjawowy zespół HELLP charakteryzuje się wysoką śmiertelnością matek i dzieci. W danych dotyczących śmiertelności okołoporodowej wskaźnik waha się od 10 do 60%. Sibai, analizując 112 przypadków, określił wskaźnik śmiertelności okołoporodowej na 37%32. W ostatnim opracowaniu brytyjskim „Confidential Enquiry into Maternal Deaths" (1987-1990) 3 zgony spośród 27, w których przyczynę przypisano stanowi przedrzucawkowemu, były związane z zespołem HELLP24, w dużej grupie badanych w USA31 (n=442) śmiertelność matek wynosiła zaś 1, 1%.

OBJAWY KLINICZNE

Typowe objawy to ból w nadbrzuszu lub w prawym podżebrzu (65%) z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami (35%). Zwykle badaniem stwierdza się bolesność uciskową w prawym podżebrzu. Już wcześniej może występować nadciśnienie któremu może lecz nie musi towarzyszyć białkomocz. Zespół HELLP może też być pierwszym klinicznym objawem zespołu przedrzucawkowego. W rozmazie krwi obwodowej stwierdza się niewielkiego stopnia hemolizę, ale rzadko jest ona na tyle nasilona, aby spowodować niedokrwistość.

Tabela 3. Diagnostyka różnicowa zespołu HELLP i Ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych

HELLP
Ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych

Ból w nadbrzuszu
+
+

Nadciśnienie
+++
+

Białkomocz
+++
+

Podwyższone poziomy enzymów wątrobowych
+
+

Hipoglikemia
+/-
+++

Hiperurykemia
+
++

Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC)
+
++

Trombocytopenia (bez DIC)
++
+/-

Podwyższona leukocytoza
+
++

Ultrasonografia /Tomografia komputerowa
prawidłowa
opis w tekcie

Ciąża mnoga

+

Pierwsza ciąża
++
+

Płód męski
50%
70% (M/K=31)

Na obraz choroby składa się też niska (zwykle < 100 000) lub obniżająca się liczba płytek oraz podwyższone stężenie aminotransferaz. W ciężkich przypadkach liczba płytek krwi może obniżyć się poniżej 30 000, a u niektórych kobiet może rozwinąć się zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (20%). Stężenie aminotransferaz jest zwykle podwyższone wyraźnie ponad górne granice normy, podobnie jak i stężenie dehydrogenazy mleczanowej. Wzrost stężenia wolnej bilirubiny jest odzwierciedleniem stopnia nasilenia hemolizy. Diagnostyka różnicowa obejmuje (tab. 2) ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych i zespół hemolityczno-mocznicowy z towarzyszącą plamicą małopłytkowo-zakrzepową. Niektórzy uważają, że wszystkie te jednostki chorobowe mogą być składowymi szerokiego spektrum objawów tej samej choroby. Śmiertelność matek jest związana z odklejeniem łożyska, krwiakiem podtorebkowym wątroby i ostrą niewydolnością nerek.

Badanie ultrasonograficzne może być pomocne w celu wykluczenia krwiaka wątroby lub innych przyczyn ostrego bólu w nadbrzuszu, np. zapalenia pęcherzyka żółciowego. Patogeneza zespołu HELLP obejmuje uszkodzenie komórek śródbłonka oraz patologiczną aktywację i zużycie płytek w naczyniach włośniczkowych. Biopsję wątroby w tym zespole wykonuje się rzadko, tak więc doniesienia na temat zmian histologicznych są nieliczne. Większość opisuje zmiany podobne do zmian spotykanych u pacjentek ze stanem przed rzucawkowym z zajęciem wątroby, ale bez zespołu HELLP. Obecne są złogi włóknika w przestrzeniach wrotno-żółciowych i wzdłuż zatok wątrobowych oraz krwawienia okołowrotne. W odróżnieniu od ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych, może wystąpić martwica komórek wątrobowych i krwiaki podtorebkowe. Rzadko, w ciężkich przypadkach, może dojść do masywnej martwicy komórek wątrobowych, krwiaka wątroby lub pęknięcia wątroby.

POSTĘPOWANIE

Chociaż spotyka się doniesienia o samoistnej poprawie w przypadkach zespołu HELLP, taka poprawa jest tylko chwilowa. Większość ośrodków zaleca szybkie ukończenie ciąży, zwłaszcza wtedy, gdy występuje ból i tkliwość uciskowa w prawym podżebrzu, gdyż te objawy wskazują na rozciągnięcie torebki wątroby. Tak, jak we wszystkich przypadkach stanu przedrzucawkowego, należy zapewnić odpowiednią kontrolę ciśnienia krwi do czasu porodu. Może zaistnieć konieczność podania płytek krwi, a w przypadku koagulopatii należy podać świeżo mrożone osocze.

Ponieważ wcześniactwo jest najczęstszą przyczyną umieralności noworodków w tym zespole, podejmowane były próby leczenia zachowawczego i przedłużenia ciąży. Ostatnio Visser i Wallenburg33 opisali pomyślne wyniki postępowania wyczekującego u 128 kobiet z zespołem HELLP, polegającego na podawaniu płynów, rozkurczaniu naczyń i obniżaniu ciśnienia tętniczego. Nie stwierdzono u kobiet zgonów ani wystąpienia groźnych powikłań takich jak np. pęknięcie wątroby, a śmiertelność okołoporodowa wynosiła 14%, co jest korzystnym wynikiem w porównaniu z innymi badaniami32. Jednak opisane tu intensywne leczenie wymaga inwazyjnych metod monitorowania parametrów hemodynamicznych, łącznie z założeniem cewnika do tętnicy płucnej. Zastosowanie takich środków wymaga pełnej oceny w randomizowanych badaniach.

Ponieważ po rozpoznaniu najczęściej wywoływany jest poród, stan wielu kobiet może się czasowo pogorszyć, zanim ulegnie poprawie po porodzie; może obniżyć się liczba płytek, wystąpić nadciśnienie i białkomocz. Sibai stwierdził, że zespół HELLP rozwinął się u 30% kobiet po porodzie i te kobiety były szczególnie narażone na ryzyko wystąpienia obrzęku płuc i niewydolności nerek31. Stosuje się wówczas leczenie wspomagające z kontrolą ciśnienia krwi, w przypadkach koniecznych stosuje się przetoczenia masy płytkowej. Stężenie enzymów wątrobowych zwykle wraca do wartości prawidłowych wcześniej niż liczba trombocytów. Wyzdrowienie jest zazwyczaj szybkie i całkowite, bez następowej niewydolności wątroby, ale -podobnie jak w innych przypadkach stanu przedrzucawkowego - przez pewien czas po porodzie może być konieczne stosowanie leków obniżających ciśnienie. U kobiet, które przebyły zespół HELLP, ryzyko rozwoju stanu przedrzucawkowego, porodu przedwczesnego lub hipotrofii wewnątrzmacicznej w kolejnych ciążach jest znacznie wyższe34. U kobiet z nadciśnieniem poprzedzającym ciążę powikłaną zespołem HELLP ryzyko stanu przedrzucawkowego w kolejnych ciążach wynosi 75%, chociaż ryzyko nawrotu zespołu HELLP jest małe (3-5%).

WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY

Na całym świecie wirusowe zapalenie wątroby jest najczęstszą przyczyną zaburzeń czynności wątroby w ciąży. Może być ono wywołane wirusem zapalenia wątroby typu A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV) lub E (HEV) lub wirusem cytomegalii, Epsteina-Barra lub Herpes simplex (HSV). Objawy kliniczne u kobiet w ciąży nie różnią się od objawów spotykanych u pozostałych pacjentów. Jedyne wyjątki to wirusowe zapalenie wątroby typu E i zakażenie wirusem Herpes simplex.

WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU A

Takie zapalenie jest wywołane wirusem przenoszonym drogą pokarmową. Jest to ostra, samoograniczająca się choroba, która nie przechodzi w zapalenie przewlekłe. Przeniesienie zakażenia z matki na płód jest spotykane rzadko, ale może się zdarzyć wówczas, jeśli zapalenie wątroby typu A wystąpi u matki w okresie okołoporodowym. W tych przypadkach noworodek powinien otrzymać zaraz po urodzeniu immunoglobulinę.

WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU B

Zapalenie to wywołuje wirus przenoszony z krwią. W okresie okołoporodowym ryzyko zakażenia noworodka przez bezobjawową zakażoną matkę jest wysokie. Ciąża nie wpływa na przebieg kliniczny ostrego zapalenia wątroby typu B u matki, ale moment zakażenia ma wpływ na ryzyko przeniesienia zakażenia z matki na noworodka. Ryzyko zwiększa się w miarę zbliżania się do terminu porodu i jest największe w przypadkach zakażeń ujawniających się w czasie połogu, ponieważ choroba jest najbardziej zakaźna w okresie poprzedzającym wystąpienie objawów, a do większości zakażeń dochodzi raczej w czasie porodu niż drogą przezłożyskową.

O tym, jak ważne jest zapobieganie okołoporodowym zakażeniom HBV świadczy fakt, że u noworodków zakażonych w czasie porodu ryzyko zostania nosicielem wirusa przekracza 90%. W większości ośrodków przeprowadza się rutynowe badania przesiewowe na obecność HBV u wszystkich kobiet. U kobiet, u których stwierdza się obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) i antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg), występuje największe niebezpieczeństwo przekazania wirusa swemu dziecku.

Wszystkie noworodki urodzone przez kobiety z ostrym lub przewlekłym zakażeniem HBV zaraz po porodzie powinny otrzymać swoistą immunoglobulinę i szczepienie przeciwko HBV. Po zastosowaniu takich środków zapobiegawczych, matki będące nosicielkami antygenu HBs mogą karmić piersią.

WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU C

Wirus typu C jest główną przyczyną wirusowych zapaleń wątroby typu nie-A nie-B. Jest przenoszony z krwią. Stanowi najczęstszą przyczynę potransfuzyjnego zapalenia wątroby. Istnieje duże ryzyko przejścia zakażenia HCV w fazę przewlekłą. U około 20% pacjentów z zakażeniem przewlekłym rozwija się marskość wątroby. Wykrycie we krwi przeciwciał anty-HCV sugeruje raczej przetrwałe zakażenie niż nabycie odporności.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C jest zwykle bezobjawowe. Ciąża nie ma wpływu na jego przebieg. Ryzyko pionowej transmisji zakażenia jest niewielkie. Dawka wirusa jest istotnym czynnikiem ryzyka. Do transmisji zakażenia dochodzi przede wszystkim u kobiet z dodatnim wynikiem badania zarówno na obecno przeciwciał anty-HCV, jak i RNA wirusa HCV. Ostre zakażenie HCV nabyte w ostatnim trymestrze ciąży może zwiększa ryzyko przejcia zakażenia na płód35. U kobiet z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C stężenia AIAT nie mają wpływu na częstość transmisji zakażenia. Zagadnienie, czy współistniejąca infekcja wirusem HIV jest ważnym czynnikiem ryzyka transmisji zakażenia ciągle pozostaje przedmiotem dyskusji35.

Jak dotąd, nie opracowano szczepionki chroniącej przed zakażeniem HCV. Nie jest zalecane podawanie immunoglobulin noworodkom matek HCV-dodatnich. Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych wydaje się, że zakażenie przez mleko kobiece jest rzadko spotykane. Karmienie piersią przez matki będące nosicielkami HCV, bez współistniejącego zakażenia HIV, mimo obecności RNA wirusowego i przeciwciał anty-HCV w siarze, nie powodowało przejścia zakażenia na dziecko37.

WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU D

Wirus zapalenia wątroby typu delta (HDV) wykryto tylko u pacjentów HBsAg-pozytywnych, z których większość była HBeAg-negatywna. Objawy zakażenia (do zakażenia dochodzi drogą krwionośną) nie są w czasie ciąży bardziej nasilone, a pionowa transmisja zakażenia jest rzadko spotykana. Zapobieganie zakażeniu lub transmisji zakażenia HBV zapobiega również zakażeniu HDV.

WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU E

Jest to postać wirusowego zapalenia wątroby typu nie-A nie-B przenoszonego drogą pokarmową. To zapalenie wątroby było przyczyną kilku epidemii wynikających ze skażenia wody w krajach rozwijających się. Notowano je w Indiach, Etiopii, Meksyku i na Środkowym Wschodzie. Choroba ma zwykle łagodny, samoograniczający się przebieg, podobny do infekcji HAV. Wyjątek stanowią kobiety ciężarne, u których notuje się dramatycznie podwyższony wskaźnik śmiertelności, zwłaszcza jeśli zakażenie nastąpi w trzecim trymestrze ciąży. Nie tylko przebieg zakażenia wirusem HEV jest cięższy w czasie ciąży, z częstszym występowaniem encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby o piorunującym przebiegu, ale również wydaje się, że wirus ten charakteryzuje się wyraźną predylekcją w stosunku do kobiet ciężarnych. Na razie przyczyny tego zjawiska nie są znane.

Ze względu na wysoką śmiertelność i często galopujący przebieg choroby, jest bardzo mało danych dotyczących wskaźnika transmisji zakażenia na płód. Ostatnie badania wskazują, że ryzyko takie jest znaczne33.

WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY WYWOŁANE WIRUSEM HERPES SIMPLEX

To zapalenie jest spotykane rzadko, ale - podobnie jak w przypadku pacjentów z upośledzeniem odporności - może u kobiet w ciąży spowodować zapalenie wątroby o piorunującym przebiegu. Prawie połowę notowanych przypadków uogólnionego zakażenia HSV u zdrowych osób stanowią kobiety w ciąży. Związana jest z tym wysoka śmiertelność. Większość przypadków była wywołana przez pierwotne zakażenie wirusem Herpes simplex typu 2, aczkolwiek pęcherzyki w jamie ustnej lub na wargach sromowych mogą pojawić się dopiero po wystąpieniu objawów niewydolności wątroby. Objawy kliniczne obejmują gorączkę i ból brzucha. Rzadko występuje żółtaczka, ale zwykle zwiększa się stężenie aminotransferaz i może wydłużyć się czas protrombinowy. Ponieważ zakażenie ma zwykle charakter uogólniony, może wystąpić towarzyszące zapalenie płuc lub mózgu.

Rozpoznanie ustala się na podstawie biopsji wątroby, która wykazuje znacznego stopnia ogniskową martwicę krwotoczną oraz wewnątrzjądrowe ciała wtrętowe w regionach przylegających do obszarów martwicy. Mikroskopia elektronowa może ujawnić cząsteczki wirusa, a bioptat można znakować przeciwciałami anty-HSV. Pomocna może okazać się hodowla wirusa z bioptatu wątroby oraz badania serologiczne wykrywające przeciwciała IgG i IgM przeciwko HSV.

W uogólnionym zakażeniu HSV należy stosować dożylne leczenie antywirusowe. Doniesienia o zastosowaniu w ciąży acyklowiru39 i widarabiny są zachęcające. Można również u noworodków zastosować acyklowir aby zapobiec transmisji zakażenia.

NIEPOWŚCIĄGLIWE WYMIOTY CIĘŻARNYCH

Kobiety z ciężkimi i przedłużającymi się wymiotami we wczesnej ciąży, wywołującymi zaburzenia wodno-elektrolitowe i zaburzenia odżywiania, często mają nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Najczęstszą, nieprawidłowością jest miernego stopnia podwyższenie stężenia aminotransferaz (poniżej 200 j. m. ). Stężenie bilirubiny może być nieznacznie podwyższone, ale żółtaczka występuje rzadko. Wymioty ciężarnych można rozpoznać po wykluczeniu innych chorób. Towarzyszący ból w nadbrzuszu powinien wzbudzić podejrzenie zapalenia trzustki. Wyraźne podwyższenie stężenia aminotransferaz, zwłaszcza z obecnością żółtaczki, powinno skłaniać do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Ustąpieniu wymiotów ciężarnych, samoistnemu lub pod wpływem leczenia, towarzyszy stopniowa normalizacja czynności wątroby.